Строительство, расположенной на втором этаже Зимнего дворца, церкви началось 14 октября 1753 года по приказу императрицы Елизаветы Петровны. Над интерьеров в стиле русское барокко, работал Франческо Бартоломео Растрелли.
12 июля 1763 года собор был освящён во имя Нерукотворенного образа Спасителя и стал домовым храмом императорской фамилии. Члены царской семьи обычно молились в моленной, находившейся за алтарём.
Купола расписывали итальянцы К. Цукки и Ф. Мартини, алтарную часть — Д. Венерони; лепка — Дж. Б. Джани. Евангелистов в парусах и плафон «Воскресение Христово» в притворе написал Ф. Фонтебассо. Трёхъярусный иконостас, сени и кафедру по эскизам Растрелли выполнили резчики И. Дункер и Л. Роллан. Иконы для иконостаса исполнили И. И. Бельский с братьями и И. Я. Вишняков.
